Spinal müsküler atrofi (SMA), omurilikteki motor nöronların kaybına bağlı ilerleyici kas güçsüzlüğü ve erimesiyle karakterize genetik bir hastalıktır. SMN1 genindeki mutasyonlar sonucu oluşur ve otozomal resesif kalıtılır.
İlgili: Genetik hastalıklar, Kalıtım modelleri, Genetik danışmanlık
SMA neden olur?
- SMN1 genindeki mutasyon veya delesyon
- SMN proteini üretimi azalır
- Motor nöronlar (kas hareketini kontrol eden sinir hücreleri) hasar görür
- Kaslar sinir uyarısı alamaz ve zayıflar
Kalıtım
- Otozomal resesif kalıtılır
- Her iki ebeveyn taşıyıcı olmalıdır
- Her gebelikte %25 risk
- Türkiye'de yaklaşık 1/6.000-10.000 sıklıkta görülür
- Taşıyıcılık oranı yaklaşık 1/40-50
SMA tipleri
Tip 1 (Werdnig-Hoffmann hastalığı)
- En ağır form, belirtiler 0-6 ayda başlar
- Başını tutamaz, oturamaz
- Yutma ve solunum güçlüğü
- Tedavisiz 2 yaşından önce ölüm
Tip 2
- Belirtiler 6-18 ayda başlar
- Desteksiz oturabilir ancak yürüyemez
- Solunum sorunları gelişebilir
- Yaşam süresi değişken
Tip 3 (Kugelberg-Welander hastalığı)
- Belirtiler 18 aydan sonra başlar
- Yürüyebilir ancak zamanla kaybedebilir
- Daha hafif seyir
- Normal yaşam süresi
Tip 4
- Yetişkinlikte başlar
- En hafif form
- Yavaş ilerleme
SMA belirtileri
- Kas güçsüzlüğü (bacaklar kollardan daha çok etkilenir)
- Gevşek kas tonusu (hipotoni)
- Derin tendon reflekslerinin azalması veya kaybı
- Dil fasikülasyonları (titremeler)
- Solunum kaslarının zayıflığı
- Yutma güçlüğü
- Skolyoz
Önemli: SMA'da zeka etkilenmez.
Tanı
Genetik test
SMN1 gen analizi kesin tanı koyar. Kan örneğinden yapılır.
Yenidoğan taraması
Bazı ülkelerde ve Türkiye'de pilot programlarda SMA yenidoğan taramasına eklenmiştir. Erken tanı tedavi başarısını artırır.
Taşıyıcılık taraması
Gebelik öncesi veya erken gebelikte ebeveynlere taşıyıcılık testi önerilebilir.
Tedavi seçenekleri
Son yıllarda SMA tedavisinde devrim niteliğinde gelişmeler olmuştur:
Gen tedavisi (Zolgensma)
- Tek doz IV infüzyon
- Çalışan SMN1 geni kopyası verir
- 2 yaş altı hastalarda onaylı
- Erken tedavide dramatik sonuçlar
Antisens oligonükleotid (Spinraza/Nusinersen)
- İntratekal (omurilik sıvısına) enjeksiyon
- SMN2 geninden daha fazla protein üretimini sağlar
- Yaşam boyu düzenli dozlar
Oral tedavi (Evrysdi/Risdiplam)
- Günlük oral sıvı ilaç
- SMN2 geninden protein üretimini artırır
- Tüm yaş gruplarında kullanılabilir
Destekleyici tedavi
- Solunum desteği
- Beslenme desteği
- Fizik tedavi
- Ortopedik müdahaleler
İlgili: Duchenne kas distrofisi, Prenatal tanı, Akraba evliliği
Hekimler İçin
SMA Genetiği
- SMN1 geni: Kromozom 5q13, survival motor neuron protein kodlar
- SMN2 geni: SMN1'in paralel kopyası, ekzon 7 splicing farklılığı nedeniyle %10-15 fonksiyonel protein üretir
- Mutasyon tipi: %95 homozigot SMN1 delesyonu, %5 delesyon + nokta mutasyonu (compound heterozigot)
- SMN2 kopya sayısı: Fenotip belirleyici (daha fazla kopya = daha hafif hastalık)
Genotip-Fenotip Korelasyonu
| SMA Tipi | SMN2 Kopya | Başlangıç | Motor Fonksiyon | Doğal Seyir |
|---|---|---|---|---|
| Tip 0 | 1 | Prenatal | Hiç | Haftalarda ölüm |
| Tip 1 | 2 | 0-6 ay | Oturamaz | <2 yaş (tedavisiz) |
| Tip 2 | 3 | 6-18 ay | Oturur, yürüyemez | Değişken |
| Tip 3 | 3-4 | >18 ay | Yürür (kaybedebilir) | Normal yaşam |
| Tip 4 | 4+ | Erişkin | Yürür | Normal yaşam |
Tanısal Algoritma
- Klinik şüphe: Hipotoni, proksimal güçsüzlük, arefleksi, dil fasikülasyonu
- SMN1 gen testi: MLPA veya qPCR ile kopya sayısı analizi
- Homozigot SMN1 delesyonu: Tanı kesin
- Heterozigot delesyon: SMN1 dizileme (nokta mutasyonu arama)
- SMN2 kopya sayısı: Prognoz ve tedavi planlaması için
Tedavi Seçenekleri - Karşılaştırma
| Özellik | Nusinersen (Spinraza) | Onasemnogene (Zolgensma) | Risdiplam (Evrysdi) |
|---|---|---|---|
| Mekanizma | ASO, SMN2 splicing modifikasyonu | AAV9 gen tedavisi | SMN2 splicing modifikatör |
| Uygulama | İntratekal | IV (tek doz) | Oral (günlük) |
| Yaş | Tüm yaşlar | <2 yaş | ≥2 ay |
| Doz şeması | Yükleme + 4 ayda bir | Tek doz | Günlük |
| Önemli AE | LP komplikasyonları | Hepatotoksisite, TMA | Ateş, ishal |
Tedavi Öncesi Değerlendirme
- Zolgensma için: AAV9 antikor titresi, KC fonksiyonları, trombosit, kreatinin
- Spinraza için: Spinal anatomi (skolyoz, füzyon), koagülasyon
- Tüm tedaviler: Motor fonksiyon değerlendirmesi (CHOP-INTEND, HFMSE, RULM)
Tedavi Yanıtı İzlemi
- Motor fonksiyon skalaları:
- CHOP-INTEND: Tip 1 için (0-64 puan)
- HFMSE: Tip 2-3 için (0-66 puan)
- RULM: Üst ekstremite fonksiyonu
- Değerlendirme sıklığı: Her 4-6 ayda
- Anlamlı değişiklik: CHOP-INTEND ≥4 puan, HFMSE ≥3 puan
Multidisipliner Bakım
- Solunum: FVC takibi, NIV, öksürük asistanı, aşılama
- Beslenme: Yutma değerlendirmesi, gastrostomi endikasyonu
- Ortopedi: Skolyoz takibi, kontraktür önleme, cerrahi zamanlama
- Rehabilitasyon: Fizik tedavi, ortez, mobilite cihazları
Yenidoğan Taraması
- Kuru kan örneğinden SMN1 delesyon testi
- Presemptomatik tanı ve tedavi ile dramatik sonuçlar
- Türkiye'de pilot programlar mevcut
- Pozitif tarama → Doğrulama testi + SMN2 kopya sayısı
Taşıyıcılık Taraması
- Yöntem: MLPA veya qPCR ile SMN1 kopya sayısı
- 2 kopya: Taşıyıcı değil (rezidüel risk %2-4, 2+0 genotip)
- 1 kopya: Taşıyıcı
- Sınırlılık: 2+0 genotip (bir kromozomda 2 kopya, diğerinde 0) saptanamaz
- Her iki ebeveyn taşıyıcı: %25 risk, prenatal tanı veya PGT-M öner