Fenilketonüri (PKU), fenilalanin adlı amino asidin vücutta işlenememesi sonucu oluşan kalıtsal bir metabolik hastalıktır. Tedavi edilmezse zihinsel engellilik ve nörolojik sorunlara yol açar. Ancak yenidoğan taraması ile erken tanı konulup diyet tedavisine başlanırsa çocuklar tamamen normal gelişebilir.
İlgili: Genetik hastalıklar, Yenidoğan tarama testleri, Kalıtım modelleri
Fenilketonüri neden olur?
PKU, fenilalanin hidroksilaz (PAH) enzimindeki eksiklik sonucu oluşur:
- Fenilalanin, proteinli gıdalarda bulunan bir amino asittir
- Normalde PAH enzimi fenilalanini tirozine dönüştürür
- Enzim eksikliğinde fenilalanin kanda birikir
- Yüksek fenilalanin düzeyleri beyin gelişimini bozar
Kalıtım şekli
PKU otozomal resesif kalıtılır:
- Her iki ebeveyn taşıyıcı olmalıdır
- Her gebelikte %25 hasta çocuk riski
- Türkiye'de yaklaşık 1/4.500 sıklıkta görülür
PKU nasıl tanı konur?
Yenidoğan taraması (topuk kanı testi)
Türkiye'de tüm yenidoğanlara doğumdan sonra 48-72 saat içinde topuk kanı testi yapılır:
- Kanda fenilalanin düzeyi ölçülür
- Yüksek çıkarsa doğrulama testi yapılır
- Erken tanı ile tedaviye hemen başlanır
Tanı kriterleri
- Klasik PKU: Fenilalanin >20 mg/dL (>1200 µmol/L)
- Hafif PKU: Fenilalanin 6-20 mg/dL
- Hafif hiperfenilalaninemi: Fenilalanin 2-6 mg/dL (genellikle tedavi gerektirmez)
Tedavi edilmezse ne olur?
Tedavisiz PKU'da yüksek fenilalanin düzeyleri beyin hasarına yol açar:
- Zihinsel engellilik (IQ genellikle <50)
- Gelişim geriliği
- Davranış sorunları, hiperaktivite
- Nöbetler
- Egzama benzeri döküntüler
- Açık saç ve ten rengi (melanin üretimi azalır)
- Küf benzeri vücut kokusu
PKU tedavisi nasıl yapılır?
Düşük fenilalanin diyeti
Tedavinin temeli yaşam boyu düşük proteinli diyettir:
- Kısıtlanan gıdalar: Et, balık, yumurta, süt ürünleri, kurubaklagiller, fındık, ceviz
- Serbest gıdalar: Meyve, sebze (bazıları sınırlı), şeker, yağ
- Özel ürünler: Fenilalaninsiz amino asit formülleri, düşük proteinli ekmek ve makarna
Hedef fenilalanin düzeyleri
- 0-12 yaş: 2-6 mg/dL
- 12 yaş üstü: 2-10 mg/dL
- Gebelik: 2-6 mg/dL (maternal PKU)
İlaç tedavisi
- Sapropterin (Kuvan): BH4 kofaktörü; bazı hastalarda fenilalanin toleransını artırır
- Pegvaliase: Enzim tedavisi; yetişkinlerde kullanılabilir
PKU'lu çocuğun takibi
- Düzenli kan fenilalanin ölçümü (başlangıçta haftalık, sonra aylık)
- Büyüme ve gelişim takibi
- Beslenme danışmanlığı
- Nörolojik ve psikolojik değerlendirme
Maternal PKU nedir?
PKU'lu kadınların gebeliğinde yüksek fenilalanin düzeyleri bebeği etkiler:
- Doğumsal kalp hastalığı
- Mikrosefali
- Düşük doğum ağırlığı
- Zihinsel engellilik
Bu nedenle PKU'lu kadınlar gebelik öncesi ve sırasında sıkı diyet uygulamalıdır.
İlgili: Genetik danışmanlık, Akraba evliliği, Talasemi
Hekimler İçin
PKU Biyokimyası ve Patofizyolojisi
- Defektif enzim: Fenilalanin hidroksilaz (PAH), kromozom 12q23.2
- Kofaktör: Tetrahidrobiopterin (BH4)
- Normal reaksiyon: Fenilalanin → Tirozin (PAH + BH4)
- PKU'da: Fenilalanin birikimi, tirozin eksikliği
- Nörotoksisite mekanizması: Miyelin sentezi bozukluğu, nörotransmitter prekürsör eksikliği, oksidatif stres
PKU Sınıflandırması
| Tip | Phe (µmol/L) | Phe (mg/dL) | PAH Aktivitesi | Tedavi |
|---|---|---|---|---|
| Klasik PKU | >1200 | >20 | <%1 | Sıkı diyet |
| Orta PKU | 900-1200 | 15-20 | %1-3 | Diyet |
| Hafif PKU | 600-900 | 10-15 | %3-10 | Diyet ± BH4 |
| Hafif HPA | 360-600 | 6-10 | %10-35 | İzlem ± diyet |
| Benign HPA | 120-360 | 2-6 | >35% | İzlem |
BH4 Eksikliği Ayırıcı Tanısı
- Tüm HPA vakalarında BH4 eksikliği dışlanmalı (%1-2)
- Testler: Pterin profili (idrar), DHPR aktivitesi (kan)
- BH4 yükleme testi: 20 mg/kg BH4, 24 saatte Phe düşüşü değerlendirilir
- BH4 eksikliğinde: Diyet yetersiz, nörotransmitter prekürsörleri (L-DOPA, 5-HTP) + BH4 gerekli
Tedavi Hedefleri (ACMG/GMDI Kılavuzu)
| Yaş | Hedef Phe (µmol/L) | Hedef Phe (mg/dL) |
|---|---|---|
| 0-12 yaş | 120-360 | 2-6 |
| 12-18 yaş | 120-360 | 2-6 |
| >18 yaş | 120-600 | 2-10 |
| Gebelik | 120-360 | 2-6 |
Diyet Yönetimi
- Phe toleransı: Bireysel, genellikle 200-500 mg/gün (klasik PKU)
- Protein ihtiyacı: Yaşa göre RDA, Phe-free amino asit formülleri ile karşılanır
- Formül seçimi: Yaşa uygun, Phe-free, tirozin takviyeli
- Doğal protein: Düşük proteinli sebze, meyve, özel ürünler
- Takip: Haftalık-aylık Phe düzeyi (yaş ve stabiliteye göre)
Farmakolojik Tedavi
Sapropterin (Kuvan):
- BH4 analoğu, PAH kofaktörü
- Hastaların %25-50'sinde yanıt (Phe'de ≥%30 düşüş)
- Doz: 5-20 mg/kg/gün
- Yanıt testi: 1-4 hafta deneme
- Hafif-orta PKU'da daha etkili
Pegvaliase (Palynziq):
- Pegillenmiş fenilalanin amonyak liyaz (PAL)
- Phe'yi trans-sinnamik asit ve amonyağa dönüştürür
- SC enjeksiyon, yetişkinlerde onaylı
- Anafilaksi riski - REMS programı
- Diyet serbestleşmesi sağlayabilir
Maternal PKU
- Maternal PKU sendromu: Yüksek maternal Phe'nin fetüse teratojenik etkisi
- Riskler: Mikrosefali (%73), konjenital kalp hastalığı (%12), IUGR (%40), ID (%92)
- Hedef: Konsepsiyon öncesi Phe <360 µmol/L (<6 mg/dL)
- Gebelik boyunca: Phe 120-360 µmol/L (2-6 mg/dL)
- Takip: Haftada 2 kez Phe ölçümü
Uzun Dönem Komplikasyonlar
- Nörolojik: Beyaz cevher değişiklikleri (MRI), tremor, spastisite (geç tanı/kötü kontrol)
- Psikiyatrik: Anksiyete, depresyon, DEHB (yüksek Phe ile ilişkili)
- Nütrisyonel: Vitamin B12, D, demir, çinko eksikliği riski
- Kemik: Osteopeni/osteoporoz (düşük protein alımı, D vitamini eksikliği)
Yenidoğan Tarama Algoritması
- Topuk kanı Phe ≥120 µmol/L (2 mg/dL) → Tekrar test
- Phe yüksek kalırsa → Plazma aminoasitleri, pterin profili, DHPR
- BH4 eksikliği dışlandıysa → PAH eksikliği tanısı
- Diyet başla, genetik test, aile danışmanlığı